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人人解读DB12更新，T-DXd为HER2+晚期脑转变治愈提供有劲凭证

乳腺癌是人人女性中发病率最高的恶性之一[1]，同期亦然核心神经系统（CNS）转变最常见的实体肿瘤之一，其中脑内容转变尤为突出[2]。其中，东谈主表皮助长因子受体2（HER2）抒发是高危身分之一，与阴性（HER2-）患者比拟，HER2低抒发和HER2+患者的脑转变风险显耀加多，发生率诀别为5.1%、8.5%及10.1%[3]。由于血脑障蔽（BBB）的存在，大部分药物难以在颅内酿成灵验的药物浓度，大致灵验规矩脑转变病情进展的治愈本领有限，导致乳腺癌伴脑转变患者的活命期相对较短。连年来，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的抗体偶联药物（ADC）药物在乳腺癌规模快速崛起，并在HER2+和HER2低抒发乳腺癌脑转变中获益显耀，为乳腺癌脑转变患者带来了新的治愈采选。

9月13日至17日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那恢弘召开。会议时期，几项对于ADC药物治愈乳腺癌脑转变的最新辩论收尾接踵公布，其中DESTINY-Breast12（DB12）辩论备受严防。借此机会，咱们出奇邀请河南省肿瘤病院闫敏教化对乳腺癌脑转变的关连辩论内容进行深化解读，共享独家观念。

局部治愈与系统滋扰：乳腺癌脑转变的抽象治愈战略仍存窘境

局部治愈是乳腺癌脑转变的主要治愈本领，当今在诊疗指南中仍然是优先保举，常见的局部治愈本领包括手术、立体定向辐照治愈（SRS）和全脑辐照治愈（WBRT）等。治愈有缱绻的采选主要依据多个身分，包括患者的躯壳现象、CNS症状、脑转变灶的数目、大小与分散等。局部治愈的优点在于对脑转变灶针对性强、起效速即，大致短时候内缓解患者症状；错误在于陪同神经领路等不良反映的风险，包括手术关连的并发症，辐照治愈关连损害等，且疾病进展后很难再次运用[4]。

连年来，针对HER2抒发乳腺癌脑转变的一些系统领疗有缱绻，包括化疗、大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶扼制剂（TKI）和ADC均在HER2+乳腺癌脑转变患者中进行了探索。其中因受限于BBB的通透性，大分子抗HER2单克隆抗体高剂量曲妥珠单抗和帕妥珠单抗长入用于乳腺癌脑转变的客不雅缓解率（ORR）仅为11%[5]。小分子TKI药物长入有缱绻得回了相对较高的ORR，不同进度地蔓延了患者的中位无进展活命期（mPFS），约为3.1-11.3个月[6-9]，其中以PERMEATE辩论探索的吡咯替尼长入卡培他滨有缱绻治愈新发脑转变得回了不弱于局部治愈的近期和遥远疗效，在未经放疗的乳腺癌脑转变患者中，颅内ORR（iORR）可达到74.6%[7]，中位总活命期（mOS）为35.9个月[10]，展现了系统领疗在乳腺癌脑转变中的疗效，提醒了乳腺癌脑转变系统领疗的新地方。此外，新式靶向HER2的ADC药物T-DXd在HER2+和HER2-low的脑转变治愈中也进行了初步探索。

既往辩论阐明：ADC药物为HER2+乳腺癌脑转变患者提供新的治愈想路

T-DXd是由曲妥珠单抗和高活性拓扑异构酶I扼制剂载药通过可裂解的四肽集合子偶联而成的新式ADC药物。前期临床前辩论标明[11]，T-DXd在HER2+乳腺癌脑转变PDX小鼠模子中显现出CNS治愈活性。既往多项临床辩论标明，T-DXd在HER2+乳腺癌脑转变患者中体现出讲究疗效，在治愈乳腺癌脑转变方面积存了丰富的循证凭证。

2023年ESMO大会上公布了一项汇总DB01、02和03辩论中基线伴脑转变患者的疗效的探索性汇总分析[12]，包括既往继承治愈的沉稳性脑转变患者和未继承治愈的当作性脑转变患者。辩论收尾显现在沉稳性脑转变患者中，T-DXd组的iORR为45.2%，中位CNS PFS为12.3个月，比拟对照组裁减了41%的CNS进展或升天风险；在当作性脑转变患者中，T-DXd组的iORR为45.5%，中位CNS PFS为18.5个月，比拟对照组裁减CNS进展或升天风险81%。

一些简直宇宙辩论和小样本前瞻性辩论探索了T-DXd在HER2+乳腺癌脑转变中的疗效。此外，一项纳入10项T-DXd治愈HER2+乳腺癌脑转变患者辩论的集结分析 [13]中，患者包括128例当作性脑转变，169例沉稳性脑转变。收尾显现T-DXd用于HER2+乳腺癌脑转变的mPFS为15个月，在沉稳性和当作性脑转变患者亚组中，ORR诀别为64%和61%（P=0.78），这项辩论收尾为T-DXd在HER2+乳腺癌脑转变患者的运用提供了简直宇宙的凭证。

一项前瞻性II期临床考试的TUXEDO-1辩论中，纳入了15例HER2+乳腺癌当作性脑转变患者， 总体CNS ORR为73.3%[14]，中位随访26.5个月后，患者mPFS为21个月[15]，提醒T-DXd在当作性脑转变患者中的讲究疗效。

2024年ESMO公布的DB12辩论，初次展示了T-DXd治愈乳腺癌脑转变患者的大型前瞻性辩论收尾。

DB12数据再证：T-DXd在脑转变乳腺癌患者中的耐久疗效

DB12是一项IIIb/IV期辩论，评估了T-DXd 在既往继承过治愈的HER2+晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性 [16]。辩论共纳入504名受试者，根据是否存在脑转变将其分为两组：脑转变部队（263例）和非脑转变部队（241例）。基线脑转变部队的主要异常是PFS，次要异常包括CNS PFS、CNS ORR和ORR（基线伴脑转变部队）以及安全性。

收尾显现，脑转变部队mPFS达到了17.3个月，12个月PFS率为61.6%，12个月CNS PFS率与之相等，达到58.9%，意味着T-DXd全身和颅内疗效至极接近；在脑转变患者中，77例沉稳性脑转变的CNS ORR为79.2%；61例当作性脑转变患者的CNS ORR为62.3%，其中未经治愈的当作性脑转变23例，CNS ORR高达82.6%。

尽管该辩论为非速即对照辩论，但该辩论收尾和纳入患者群体却有要害参考价值，不仅为临床治愈乳腺癌脑转变提供了新采选，也增强了对系统领疗有缱绻的信心，或将为乳腺癌脑转变带来新的治愈旅途，并对临床治愈带来新的想索。

沙里淘金：ADC药物在脑转变肿瘤中的机制探讨

由于BBB的存在，大分子药物频繁在颅内抗肿瘤活性方面发扬欠安，难以在脑内容内酿成灵验的药物浓度。2024年AACR大会公布的一项临床前辩论起劲于探讨ADC大分子药物是否有智力灵验穿越BBB并阐述抗肿瘤活性[17]，辩论收尾展示了TROP2 ADC药物Dato-DXd对小鼠模子颅内肿瘤的扼制后果彰着，况且不错分散到局部肿瘤微环境中。新式ADC在乳腺癌脑转变中的疗效，可能收货于自己的特点过火私有结构。通过可裂解集合子以及膜通透性载荷，使其大致参加CNS，以及肿瘤旁不雅者杀伤效应达到平方的杀伤后果。也可能受到其他身分（如DAR）的影响，领有高药物偶联比（DAR）的ADC药物，比拟于低DAR的ADC药物，能显耀提高在CNS中的寄递遵循及抗肿瘤后果[18]。不同ADC药物在脑转变中的疗效不尽接头，辩论标明核心神经系统对ADC药物的吸收具有很大的异质性[19，20]。载荷同为拓扑异构酶扼制剂的SHR-A1811在一项前瞻性、多部队辩论中，单药部队25例HER2+乳腺癌脑转变患者的CNS ORR达到84%[21]，为以拓扑异构酶扼制剂为载荷的ADC药物在脑转变中的灵验性提供了互相印证的数据。

长入治愈新前沿：ADC药物在HER2+乳腺癌脑转变中的新机遇

当今，以T-DXd为代表的新式ADC药物积存了丰富凭证，在HER2+脑转变患者中不雅察到了较高的ORR，大致速即减小颅内肿瘤体积，为患者提供了减速局部治愈（尤其是全脑放疗）的机会，同期也为临床治愈旅途带来新的想考，如何量度局部治愈与全身治愈带给患者的获益，更准确地把抓局部治愈和系统领疗的切入时机，制定出最稳妥患者的治愈辩论。

ADC药物在单药治愈得回显耀进展的同期，也在长入治愈战略上张开了积极探索，对脑转变患者提供了新的潜在治愈地方。当今，多个关连辩论正在进行中，举例单臂、盛开标签的II期辩论HER2CLIMB-04旨在评估T-DXd长入图卡替尼的协同作用[22]；单臂SHR-A1811前瞻性、多部队辩论中，也在探索SHR-A1811长入吡咯替尼、SHR-A1811长入贝伐珠单抗对HER2+乳腺癌脑转变的疗效（NCT05769010）。这些辩论正在积极鼓动，期待改日有更多临床数据发布。这些长入治愈战略有望提高疗效、克服单一疗法所面对的耐药性问题，进一步推动HER2+乳腺癌脑转变药物治愈战略，为患者带来新的但愿，也为临床医学提供更为广袤的治愈视角。

人人简介

闫 敏 教化

河南省肿瘤病院乳腺科菊花 流出 国产 porn，河南省乳腺病诊疗中心 副主任

主任医生 医学博士

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌人人委员会 常务委员

中国女医生协会乳腺疾病辩论中心专科委员会 常务委员

中国医生协会肿瘤医生分会乳腺癌学组 常务委员

中国医药教育协会肿瘤转变专科委员会 常务委员

中国抗癌协会多原发和不解原发肿瘤人人委员会 委员

国度卫生健康委智力建筑和陆续教育肿瘤学人人委员会 委员

中国辩论型病院学会精确医学与肿瘤MDT专科委员会乳腺学组 副主任委员

河南省肿瘤诊疗质料规矩中心乳腺癌人人委员会 副主任委员

河南人命柔和协会乳腺专科委员会 副主任委员

河南省病院协会乳腺疾病科罚与转变分会 副主任委员

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参考文件：

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